薬の四方山話

Effect of diammonium glycyrrhizinate on pharmacokinetics of omeprazole by regulating cytochrome P450 enzymes and plasma protein binding rate.


Abstract

1. In clinical practice, diammonium glycyrrhizinate is usually used with omeprazole in patients with viral hepatitis and cirrhosis accompanied by peptic ulcers. However, the drug interaction between diammonium glycyrrhizinate and omeprazole remains unclear. 2. In this study, the effects of diammonium glycyrrhizinate on the pharmacokinetics of omeprazole was investigated by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) analytical method. Male Sprague-Dawley rats were randomly assigned to two groups: omeprazole and omeprazole+diammonium glycyrrhizinate, and the main pharmacokinetic parameters were estimated after oral administration. It was found that using the omeprazole along with the diammonium glycyrrhizinate increased the AUC, AUMC, Cmax for omeprazole. 3. For this reason, we used the LC-MS/MS to detect the binding rate of plasma protein (BRPP) of omeprazole in rats, it was found that diammonium glycyrrhizinate could decrease the BRPP in rats. In addition, we found that diammonium glycyrrhizinate specifically inhibited the enzyme activity of the CYP2C19 and CYP3A4, which are involved in the metabolism of the omeprazole. 4. These results mean that diammonium glycyrrhizinate could inhibit the metabolism and increase the plasma concentration of the omeprazole in rats. Overall, diammonium glycyrrhizinate can influence the pharmacokinetics of omeprazole by inhibiting CYP2C19 and CYP3A4 activities and decreasing BRPP of omeprazole.

抽象

臨床上、ウイルス性肝炎および消化性潰瘍を伴う肝硬変の患者では、通常、オメプラゾールと共にジアンモニウムを使用する。しかしながら、グリシルリジン二アンモニウムとオメプラゾールとの間の薬物相互作用は不明なままである。 2.この研究では、液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析法（LC-MS / MS）分析法により、オメプラゾールの薬物動態にグリチルリチン酸ジアンモニウムが及ぼす影響を調べた。雄のSprague-Dawleyラットをオメプラゾールとオメプラゾール+グリシルリジンジアンモニウムとの2つの群に無作為に割り当て、経口投与後の主な薬物動態パラメータを推定した。オメプラゾールをジアンモニウム・グリチルリチン酸塩と共に使用すると、オメプラゾールのAUC、AUMC、Cmaxが増加することが分かった。このため、ラットのオメプラゾールの血漿タンパク質（BRPP）結合速度をLC-MS / MSで検出したところ、グリチルリチン酸ジアンモニウムはラットのBRPPを減少させることが明らかになった。さらに、本発明者らは、グリセリジニウム二アンモニウムが、オメプラゾールの代謝に関与するCYP2C19およびCYP3A4の酵素活性を特異的に阻害することを見出した。これらの結果は、グリチルリチン酸二アンモニウムが代謝を阻害し、ラットのオメプラゾールの血漿濃度を上昇させることができることを意味する。全体的に、グリシルリジニウム二アンモニウムは、CYP2C19およびCYP3A4活性を阻害し、オメプラゾールのBRPPを減少させることにより、オメプラゾールの薬物動態に影響を及ぼし得る。

FDA provides update on its ongoing investigation into valsartan products; and reports on the finding of an additional impurity identified in one firm’s already recalled products

FRIDAY, Sept. 14, 2018 (HealthDay News) -- The U.S. Food and Drug Administration warns that it has found a second impurity in three lots of Torrent Pharmaceuticals' valsartan drug products.

The FDA first recalled valsartan medicines back in July, after the Chinese company that makes the drugs, Zhejiang Huahai Pharmaceuticals, found a contaminant called N-nitrosodimethylamine (NDMA) in several batches of its active ingredient, valsartan API.


中国製品でN-nitrosodimethylamine が含有されている場合があるとのこと、要注意である。なんでもＧＥ信じてもいいということでもないようなことになるのかな。

https://www.aska-pharma.co.jp/info_20180711.html

Diuretics, Ca-Antagonists, and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Affect Zinc Status in Hypertensive Patients on Monotherapy: A Randomized Trial

Abstract
Background: Antihypertensive drugs affect mineral metabolism, inflammation, and the oxidative state. The aim of this study was to evaluate the effects of antihypertensive monopharmacotherapy with diuretics, β-blockers, calcium antagonists (Ca-antagonists), angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-I), and angiotensin II receptor antagonists (ARBs) on zinc (Zn), iron (Fe), and copper (Cu) status, parameters of oxidative and inflammatory states, and glucose and lipid metabolism in patients with newly diagnosed primary arterial hypertension (AH). Methods: Ninety-eight hypertensive subjects received diuretics, β-blockers, Ca-antagonists, ACE-I, or ARB for three months. Zn, Fe, and Cu concentrations were determined in blood, urine, and hair. Results: A decrease in zinc serum and erythrocyte concentration and an increase in zinc urine concentration were registered after diuretic administration. Ca-antagonists led to a decrease in erythrocyte zinc concentration. A decrease in serum zinc concentration was observed after ACE-I. A decrease in triglyceride serum concentration was noted after ACE-I therapy, and a decrease in tumor necrosis factor-α serum concentration was seen following administration of Ca-antagonists. Hypotensive drugs led to decreases in catalase and superoxide dismutase serum concentrations. Conclusions: Three-months of monotherapy with diuretics, Ca-antagonists, or ACE-I impairs zinc status in patients with newly diagnosed primary AH. Antihypertensive monopharmacotherapy and zinc metabolism alterations affect lipid metabolism, the oxidative state, and the inflammatory state

要旨
背景：降圧剤は、鉱物の代謝、炎症、および酸化状態に影響を及ぼす。この研究の目的は、高血圧治療薬である利尿薬、β遮断薬、カルシウム拮抗薬（Ca拮抗薬）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE-1）、およびアンギオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）新たに診断された原発性動脈性高血圧症（AH）患者における酸化状態および炎症状態のパラメータ、ならびにグルコースおよび脂質代謝の変化を示したものである。
方法：98名の高血圧患者は、利尿薬、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト、ACE-1、またはARBを3ヶ月間投与した。血液、尿、および髪において、Zn、FeおよびCuの濃度を測定した。結果：利尿剤投与後、亜鉛血清および赤血球濃度の減少および亜鉛尿濃度の増加が記録された。 Caアンタゴニストは赤血球の亜鉛濃度を低下させた。 ACE-1の後に血清亜鉛濃度の低下が観察された。 ACE-1療法後のトリグリセリド血清濃度の減少が認められ、Caアンタゴニストの投与後に腫瘍壊死因子-α血清濃度の減少が見られた。低血圧薬は、カタラーゼおよびスーパーオキシドジスムターゼ血清濃度の低下を引き起こした。結論：利尿薬、Ca-アンタゴニスト、またはACE-Iによる3ヶ月間の単独療法は、新たに診断された原発性AH患者の亜鉛状態を損なう。降圧剤の単独薬物療法および亜鉛代謝の変化は、脂質代謝、酸化状態、および炎症状態に影響を及ぼす。

海藻・コーヒー・シジミカイでも毎日　適度にとっていれば十分であろう。

スタチンは高齢者に心臓疾患の予防として投与しても意味がないのかな・・。

論文では75-84、85-の年齢で糖尿病のあるなしで検討している。

Statins for primary prevention of cardiovascular events and mortality in old and very old adults with and without type 2 diabetes: retrospective cohort study


Results The cohort included 46 864 participants (mean age 77 years; 63% women; median follow-up 5.6 years). In participants without diabetes, the hazard ratios for statin use in 75-84 year olds were 0.94 (95% confidence interval 0.86 to 1.04) for atherosclerotic CVD and 0.98 (0.91 to 1.05) for all cause mortality, and in those aged 85 and older were 0.93 (0.82 to 1.06) and 0.97 (0.90 to 1.05), respectively. In participants with diabetes, the hazard ratio of statin use in 75-84 year olds was 0.76 (0.65 to 0.89) for atherosclerotic CVD and 0.84 (0.75 to 0.94) for all cause mortality, and in those aged 85 and older were 0.82 (0.53 to 1.26) and 1.05 (0.86 to 1.28), respectively. Similarly, effect analysis of age in a continuous scale, using splines, corroborated the lack of beneficial statins effect for atherosclerotic CVD and all cause mortality in participants without diabetes older than 74 years. In participants with diabetes, statins showed a protective effect against atherosclerotic CVD and all cause mortality; this effect was substantially reduced beyond the age of 85 years and disappeared in nonagenarians.


Conclusions In participants older than 74 years without type 2 diabetes, statin treatment was not associated with a reduction in atherosclerotic CVD or in all cause mortality, even when the incidence of atherosclerotic CVD was statistically significantly higher than the risk thresholds proposed for statin use. In the presence of diabetes, statin use was statistically significantly associated with reductions in the incidence of atherosclerotic CVD and in all cause mortality. This effect decreased after age 85 years and disappeared in nonagenarians.

しかしながら、高齢者でも糖尿病があるとすれば、これは意味はありそうである。

SGLT2 inhibitor 感染の副作用の話は聞いていて、でも添付文書上では記載されていても　あまり実際には　起こってはいないんであろうとおもったいたが、まれではあるが死亡にまで至る例はあるようだ。

SGLT2(sodium-glucose cotransporter-2) Inhibitors for Diabetes: Drug Safety Communication - Regarding Rare Occurrences of a Serious Infection of the Genital Area

BACKGROUND: SGLT2 inhibitors are FDA-approved for use with diet and exercise to lower blood sugar in adults with type 2 diabetes. SGLT2 inhibitors lower blood sugar by causing the kidneys to remove sugar from the body through the urine. First approved in 2013, medicines in the SGLT2 inhibitor class include canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, and ertugliflozin (see FDA-Approved SGLT2 Inhibitors). In addition, empagliflozin is approved to lower the risk of death from heart attack and stroke in adults with type 2 diabetes and heart disease. Untreated, type 2 diabetes can lead to serious problems, including blindness, nerve and kidney damage, and heart disease.

背景：SGLT2阻害剤は、2型糖尿病の成人の血糖値を低下させるための食事と運動に使用するFDA認可されたやくざいである。 SGLT2阻害剤は、腎臓が尿を介して体内の糖分を除去することによって血糖値を低下させます。 2013年に初めて承認されたSGLT2阻害剤クラスの医薬品には、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エマグリフロジン、およびertugliflozinが含まれます。さらに、empagliflozinは、2型糖尿病および心臓病の成人の心臓発作および脳卒中による死亡リスクを低下させることが承認されています。2型糖尿病の無治療は、失明、神経や腎臓の損傷、心臓病などの深刻な問題を引き起こす可能性があります


•Seek medical attention immediately if you experience any symptoms of tenderness, redness, or swelling of the genitals or the area from the genitals back to the rectum, and have a fever above 100.4 F or a general feeling of being unwell. These symptoms can worsen quickly, so it is important to seek treatment right away.


•Read the patient Medication Guide every time you receive a prescription for an SGLT2 inhibitor because there may be new or important additional information about your drug. The Medication Guide explains the benefits and risks associated with the medicine

しかしながら、このお薬　感染の恐れもあるので患者側としては

•生殖器や生殖器から直腸までの痛み、発赤、腫れなどの症状を経験した場合は直ちに医師の診察を受け、38度以上の発熱または不快感を感じる。 これらの症状はすぐに悪化する可能性があるので、すぐに治療を受けることが重要です。とある。特に女性で服用されている場合は記憶に・・。

https://consumer.healthday.com/diabetes-information-10/type-ii-diabetes-news-183/fda-warns-of-common-diabetes-meds-link-to-dangerous-genital-infection-737257.html

Partial Oral versus Intravenous Antibiotic Treatment of Endocarditis

心内膜炎とは、心臓の内面を裏打ちする心内膜しんないまくと呼ばれる部位に異常構造物が生じている状態を指します。

心内膜炎は、感染症やがんなどを原因として発症します。心内膜に「疣贅ゆうぜい」と呼ばれるイボのような塊が形成されることが特徴で、特に心臓の弁に生じることが多いです。心内膜炎は大動脈弁閉鎖不全症など弁膜症の原因となり、正常な心臓の機能を保つことができなくなります。また疣贅は非常にもろく、心臓の収縮・拡張の運動に伴い一部がはがれ落ちてしまうことから、脳を栄養する血管に詰まって脳梗塞の原因になることもあります。

細菌が原因の心内膜炎は抗生物質で治療すると同時に、発症原因を突き止め適切に対処することで、続発症を防ぐことが重要になります。とあるふが、抗生物質に関しては　必ずしも注射での抗菌剤でなくとも経口剤での抗生物質でもいいようだ。。

Results

After randomization, antibiotic treatment was completed after a median of 19 days (interquartile range, 14 to 25) in the intravenously treated group and 17 days (interquartile range, 14 to 25) in the orally treated group (P=0.48). The primary composite outcome occurred in 24 patients (12.1%) in the intravenously treated group and in 18 (9.0%) in the orally treated group (between-group difference, 3.1 percentage points; 95% confidence interval, −3.4 to 9.6; P=0.40), which met noninferiority criteria.

Conclusions

In patients with endocarditis on the left side of the heart who were in stable condition, changing to oral antibiotic treatment was noninferior to continued intravenous antibiotic treatment. (Funded by the Danish Heart Foundation and others; POET ClinicalTrials.gov number, NCT01375257.)

悪性黒色腫に効くという名目で高価なお薬としてニュースとなったが他の疾患で拡大をすすめているようだが、今回　胃がんでも適応をとったとか。

ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体「オプジーボ(R)点滴静注20mg、100mg」（一般名：ニボルマブ）について、がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃がんに対する国内製造販売承認事項一部変更の承認を取得した。

切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌、がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌

日本人を含む標準治療が不応または不耐の切除不能な進行または再発胃がん（食道胃接合部がんを含む）患者対象の国際共同第3相臨床試験「ONO-4538-12/ATTRACTION-2試験）の結果に基づいたもの。同試験で、主要評価項目の全生存期間（OS）（中央値［95％信頼区間］）が、オプジーボ群で5.26か月（4.60-6.37）と、プラセボ群の4.14か月（3.4-4.86）に対して統計学的に有意な延長を示したという（ハザード比0.63［95％信頼区間：0.51-0.78］、p＜0.0001［層別log-rank検定］）。12か月の生存率は、オプジーボ群で26.2％、プラセボ群で10.9％だった。グレード3以上の薬剤に関連する有害事象（AE）は、オプジーボ群11.5％、プラセボ群5.6％で発現。薬剤に関連するAE（グレードを問わず）により、オプジーボ群2.7％およびプラセボ群2.5％で治験薬の投与が中止された。


でも読んでみると、結構　副作用もそれなりにあり、胃がんでは延命でも　一か月程度なのかな・・。

fimasartan は　あまり聞いたことはないがARBなんであろう、スタチンと相互作用があるのかな

Pharmacokinetic interaction between fimasartan and atorvastatin in healthy male volunteers.

Choi Y1, Lee S1, Jang IJ1, Yu KS1.


Abstract

Introduction:

Major cardiovascular risk factors, including hypertension and dyslipidemia, are often comorbidities, frequently leading to concurrent prescription of angiotensin receptor blockers and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors (statins). The study's objective was to evaluate the effect of coadministration of fimasartan and atorvastatin on their pharmacokinetics (PKs).

Subjects and methods:

In a randomized, open-label, three-period, six-sequence, crossover, multiple-dose study, 36 healthy subjects received 120 mg fimasartan, 40 mg atorvastatin, or both (based on their assigned sequence) once daily for 7 days in each period, with a 7-day washout between periods. Blood samples for the PK analysis of fimasartan, atorvastatin, and the 2-hydroxy atorvastatin metabolite were collected up to 48 h after the last dose.

Results:

The coadministration of fimasartan and atorvastatin was well tolerated and led to an increase in the peak concentration and area under the concentration-time curve at steady state of fimasartan by 2.18-fold (95% confidence interval [CI], 1.79-2.65) and 1.35-fold (95% CI, 1.26-1.43) and those of atorvastatin increased by 1.82-fold (95% CI, 1.51-2.18) and 1.12-fold (95% CI, 1.04-1.22), respectively.

Conclusion:

Conclusion:

Coadministration increased the systemic exposures of fimasartan and atorvastatin, but the clinical significance of this finding needs to be evaluated with respect to exposure responses and clinical outcomes.

ちなみにオルメサルタン、アトルバスタチン　両面から見ても添付文書では相互作用はなかったが、fimasartan だけが特殊なのかな？
日本では発売はないようだが・・。

Zithromax, Zmax (azithromycin): FDA Warning - Increased Risk of Cancer Relapse With Long-Term Use After Donor Stem Cell Transplant

そういえば、マクロライド系は心臓に影響すると聞いたことはある・・。

RECOMMENDATION: Health care professionals should not prescribe long-term azithromycin for prophylaxis of bronchiolitis obliterans syndrome to patients who undergo donor stem cell transplants because of the increased potential for cancer relapse and death.



推奨：ヘルスケアの専門家があるため、がんの再発や死亡の増加可能性のドナー幹細胞移植を受ける患者に閉塞性細気管支炎症候群の予防のための長期的なアジスロマイシンを処方してはなりません。


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28787506

Effect of Ciprofloxacin on Susceptibility to Aortic Dissection and Rupture in Mice


Results No notable aortic destruction was observed in unchallenged mice that received ciprofloxacin alone. Aortic challenge induced moderate aortic destruction with development of AAD in 17 of 38 mice (45%) and severe AAD in 9 (24%) but no rupture or death. However, challenged mice that received ciprofloxacin had severe aortic destruction and a significantly increased incidence of AAD (38 of 48 [79%]; P = .001; χ2 = 10.9), severe AAD (32 of 48 [67%]; P < .001; χ2 = 15.7), and rupture and premature death (7 of 48 [15%]; P = .01; χ2 = 6.0). The increased AAD incidence was observed in different aortic segments and was similar between male and female mice. Compared with aortic tissues from challenged control mice, those from challenged mice that received ciprofloxacin showed decreased expression of lysyl oxidase, an enzyme that is critical in the assembly and stabilization of elastic fibers and collagen. These aortas also showed increased matrix metalloproteinase levels and activity, elastic fiber fragmentation, and aortic cell injury. In cultured smooth muscle cells, ciprofloxacin treatment significantly reduced lysyl oxidase expression and activity, increased matrix metalloproteinase expression and activity, suppressed cell proliferation, and induced cell death. Furthermore, ciprofloxacin−a DNA topoisomerase inhibitor−caused nuclear and mitochondrial DNA damage and the release of DNA into the cytosol, subsequently inducing mitochondrial dysfunction, reactive oxygen species production, and activation of the cytosolic DNA sensor STING, which we further showed was involved in the suppression of lysyl oxidase expression and induction of matrix metalloproteinase expression.

Conclusions and Relevance Ciprofloxacin increases susceptibility to aortic dissection and rupture in a mouse model of moderate, sporadic AAD. Ciprofloxacin should be used with caution in patients with aortic dilatation, as well as in those at high risk for AAD.

結果
シプロフロキサシンのみを投与された未チャレンジマウスでは、顕著な大動脈破壊は観察されなかった。大動脈穿刺は、38匹のマウスのうち17匹（45％）および9匹（24％）の重度のAADにおいて、AAD発症で中程度の大動脈破壊を誘導したが、破裂または死亡はなかった。しかし、シプロフロキサシンを投与されたマウスでは、重篤な大動脈破壊とAAD発症率が有意に高かった（48例中38例（79％）、P = .001例、χ2例10.9例） .001;χ2= 15.7）、破裂および早期死亡（48例中7例（15％）; P = .01;χ2= 6.0）。増加したAAD発生率は、異なる大動脈セグメントで観察され、雄および雌マウス間で類似していた。チャレンジされた対照マウス由来の大動脈組織と比較して、シプロフロキサシンを投与されたチャレンジされたマウス由来のものは、弾性繊維およびコラーゲンのアセンブリおよび安定化に重要な酵素であるリシルオキシダーゼの発現の減少を示した。これらの大動脈はまた、マトリックスメタロプロテイナーゼレベルおよび活性、弾性繊維の断片化、および大動脈細胞傷害の増加を示した。培養平滑筋細胞において、シプロフロキサシン処理は、リシルオキシダーゼの発現および活性を有意に減少させ、マトリックスメタロプロテアーゼの発現および活性を増加させ、細胞増殖を抑制し、細胞死を誘導した。さらに、シプロフロキサシン（DNAトポイソメラーゼ阻害剤）は、核およびミトコンドリアのDNA損傷およびDNAのサイトゾルへの放出を引き起こし、続いてミトコンドリア機能不全、活性酸素種生成、およびサイトゾルDNAセンサーSTINGの活性化を誘導したリシルオキシダーゼ発現の抑制、およびマトリックスメタロプロテアーゼ発現の誘導。

機械訳

結論と妥当性
シプロフロキサシンは、中等度の散発性AADのマウスモデルにおいて、大動脈解離および破裂に対する感受性を増加させる。シプロフロキサシンは、大動脈拡張の患者、ならびにAADのリスクが高い患者には注意して使用すべきである。

おしなべて　ニューキノロン全般に言えることなのかな。

添付文書では
血管炎
血管炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。とあったが・・。